9月21日，上海中心三维药业通过病友组织爱力重症肌无力关爱中心发声表态，称溴吡斯的明片未来不会停产，并且已经在建更大的原料生产车间和制剂车间，预计2017年通过GMP认证。

不过，BioMarin公司打算为广大血友病患者提供一套一劳永逸的疗法。尽管上述三种（在研）CDK4/6抑制剂药物的适应症目前都为晚期乳腺癌，不过许多其他种类癌症的发生也与CDK4/6的异常活化有关，因此也有望被这一类药物治疗。

Ibalizumab是一种全人化的CD4单克隆抗体，而CD4正是HIV识别并入侵T细胞所需的关键受体。此外，Gilead Sciences正与美国和利比亚政府合作，计划启动一项名为PREVAIL的临床试验，以扩大测试GS-5734的疗效。这就是名为BMN 270的基因疗法，通过腺相关病毒载体向患者体内细胞递送凝血因子VIII基因，使患者能够自行合成正常的凝血因子VIII。基于这样激动人心的结果，PVS-RIPO在今年五月被美国FDA授予突破性疗法认定，且其1期临床试验还将进一步扩大。Spark Therapeutics也已向FDA启动了生物药的滚动申报流程。

他们合成了一种STING信号通路的激动剂ADU-S100（一种环状二核苷酸），后者在小鼠实验中显示出了有效的抗肿瘤作用。今天，我们将读到《CEN》榜单中的二十六到四十名。图片来自medicalxpress.com目前液体活检主要通过血液、尿液甚至唾液等的标本、检测包括游离循环肿瘤细胞、肿瘤DNA、小分子RNA及长链非编码RNA等协助癌症诊断。

蓝藻：未来尚未来池塘生春草，园柳变鸣禽。首先，外周血EGFR突变检测具有高的特异性，但敏感性徘徊于50%~70%左右，是外周血检测临床应用的瓶颈。其次，不是所有的癌症都与离散的和一致的早期基因突变有关，很多癌症在疾病的任何阶段以意想不到的方式产生多种突变。液体活检：惠及众生的江河蓝海，还是野蛮失控的蓝藻池？ 2016-10-15 06:00 · brenda 1869年，澳洲医生在肿瘤患者的血液中观察到脱落的肿瘤细胞，一百年后，研究者发现了捕获这些游离细胞的磁珠，并意识到它们在肿瘤早筛、辅助诊断、术后随访、疗效评估、耐药监测等方面潜在的巨大临床和科研价值。

敏锐学者开始意识到液体活检在肿瘤早筛、辅助诊断、术后随访、疗效评估、耐药监测等潜在的巨大临床和科研价值。从发现CTCs至今的一百多年里，科学家像一支不知疲倦的侦察奇兵，即便只是肿瘤细胞路过的遗落信息甚至死亡的残骸，也要探寻出变异密码。

以肺癌为例，由于大部分肺癌细胞迁移入血的过程中容易出现上皮间质转化，丢失上皮表面粘附分子的表达。本是春意盎然好时节，但若池塘内是随风潜入夜、悄然野蛮生的蓝藻，将带来生态链的隐忧甚至灾难。虽然Cell Search系统已在临床上广泛应用，并被美国国家医保Medicare所认可。其次是如何取得早筛和过度诊断治疗的平衡。

蓝藻在铺满水塘前8天，仅占池塘的1/256，细微到无法觉察。这个乐观预测的基础源于大数据提供的时代背景和市场容量。风乍起，吹皱一池春水，起于青萍之末。JP摩根和高盛将液体活检细分为早期筛查、诊断分型、药物伴随检测、患者病情监测4个领域，预测市场潜力将达千亿级。

1869年，澳洲医生Ashworth从一例转移性肿瘤患者血液中观察到从实体瘤脱落入血的肿瘤细胞，把它命名为循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells，CTCs），为其后Paget的种子土壤学说提供了重要依据。液体活检领域随之兴起，并被MIT Technology Review杂志以及ASCO(美国临床肿瘤学会)评为突破性技术，一时间液体活检风起云涌，资本会把池塘变成惠及患者的江河蓝海，还是野蛮失控生长的商战蓝藻池？ 撰文 | 钟文昭、雷源源、吴一龙 （广东省肺癌研究所，广东省人民医院）原文出自《循证医学》杂志第16卷第 1期一百年前，爱因斯坦凭借着超人的洞察力提出广义相对论并预言引力波的存在，却难以提供证实方法。

同样的百年故事也发生在一批埋首于人体幽微细小处的医学家中。基于CTC和ctDNA的驱动基因检测无论在检测技术或基因的动态变化层面均存在众多挑战。

我们需要在科学性和商业性、创新实践和规则制约之间寻找平衡。参考文献[1] Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889. Cancer Metastasis Rev 1989;8: 98-101.[2] Maheswaran S， Sequist LV， Nagrath S， et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med 2008;359: 366-377.[3] 周彩存. Zhou C. [Blood-based Tumor Markers in Lung Cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi 2015;18: 770-780.[4] Bai H， Mao L， Wang HS， et al. Epidermal growth factor receptor mutations in plasma DNA samples predict tumor response in Chinese patients with stages IIIB to IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27: 2653-2659.[5] Mok T， Wu YL， Lee JS， et al. Detection and Dynamic Changes of EGFR Mutations from Circulating Tumor DNA as a Predictor of Survival Outcomes in NSCLC Patients Treated with First-line Intercalated Erlotinib and Chemotherapy. Clin Cancer Res 2015;21: 3196-3203.[6] Pailler E， Adam J， Barthelemy A， et al. Detection of circulating tumor cells harboring a unique ALK rearrangement in ALK-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013;31: 2273-2281.[7] Thierry AR， Mouliere F， El Messaoudi S， et al. Clinical validation of the detection of KRAS and BRAF mutations from circulating tumor DNA. Nat Med 2014; 20:430–435.[8] Thierry AR， Mouliere F， El Messaoudi S， et al. An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat Med 2014; 20:548–554.[9] Alix-Panabieres C， Pantel K. Challenges in circulating tumour cell research.Nat Rev Cancer 2014; 14:623–631.[10] Piotrowska Z， Niederst MJ， Karlovich CA， et al. Heterogeneity Underlies the Emergence of EGFRT790 Wild-Type Clones Following Treatment of T790M-Positive Cancers with a Third-Generation EGFR Inhibitor. Cancer Discov. 2015 Jul;5(7):713-22.[11] Sundaresan TK， Sequist LV， Heymach JV et al. Detection of T790M， the Acquired Resistance EGFR Mutation， by Tumor Biopsy versus Noninvasive Blood-Based Analyses. Clin Cancer Res. 2015 Oct 7.。近30年后的2012年，Cell Search系统获得CFDA进口器械注册。CTC在精确反映肿瘤细胞血循环微转移中具有显著优势，可以有效评估肿瘤的发生发展状态，因此在早期筛查、辅助诊断、复发监测及疗效评估上具有独特地位。缘何吸引眼球的新技术未能得到监管部门的肯定？在肯定液体活检重要意义的同时，我们也应该看到，新技术在真正步入高级别临床证据支持前尚面临诸多挑战。在EGFR-TKIs耐药患者中，检测血浆耐药基因T790M的浓度以制定后续治疗策略。

最后，CTC的分选匮乏兼具高敏感性和特异性的ct DNA/CTC驱动基因分析技术。对于风生水起的液体活检，学界与投资界各怀蓝藻之忧。

另一方面，ctDNA检测也成为临床探索的热点。新技术从学科刊物到实体经济转化速度仅几个月时间，让人咋舌。

巨额的投入，研发的风险，最后也许是失去了专利的保护，给企业提出了更高的挑战。尚不成熟的技术推向市场带给大众的是恐慌多于福祉。

但该系统属于第一代CTC技术，其缺点在于假阴性率高和难以深度分析。现在这一规定已经延伸到了体液活检。从技术角度，同时检测CTC与ctDNA技术上可行，从临床角度，同时检测CTC和ctDNA所得到的信息可能是互补的。技术的进步则为投资者的乐观氛围锦上添花。

在此之后，FDA还叫停了另一家硅谷公司Theranos的疾病滴血检测服务。据MIT商业评论报道，Foundation Medicine为了开发体液活检已经花掉了近2亿美元，现在仍在以每季度数百万美元的速度消耗。

总的来说，保证特异性前提下的高敏感度、便于临床应用、可重复性好是CTC与ctDNA检测技术的三个重要评判标准。对于临床研究者而言，液体活检这一新技术既是机遇也是风险，需要扶持和宽容，更需要符合伦理、合理引导、限定范围和有效监管。

此外，不是所有的肿瘤都会以相同的方式向血液中释放ctDNA。随着科技飞速发展，汇集了全球顶尖科学家的LIGO（Laser Interferometer Gravitational-Wave Observatory）团队在90年代初即开始建立激光干涉波观测站，终于用激光编织的巨网、经由干涉波纹的微量变化倾听到来自宇宙深处不同方向的引力波。

由于肿瘤特异性的ctDNA并不存在于正常细胞中，他们为癌症检测提供了一种十分敏感和特异的方法，临床应用的可行性甚至超越CTCs。另外，海内外投资机构也认为，该技术还处于早期阶段，从技术成熟到最终实现其市场潜力还需要5-15年时间。对前景不明朗的研究方向，研究热情靠什么支撑下去？ 是兴趣，以探索未知的好奇心。►肿瘤组织的细胞脱落，会进入血液系统中，通过捕获这些游离的肿瘤细胞或DNA片断，我们可判断肿瘤的分子分型，从而对症下药。

但是在循环肿瘤标志物中，ctDNA与CTC因其来源不同、评价标准不同、生物学特征不同，两者可能侧重于不同方面的临床应用。然而短短10天后，Pathway即遭到美国FDA的警告。

与此同时，中国CFDA 也批准首个肺癌循环肿瘤细胞检测（靶向 PCR CTC）技术正式应用于临床，将有效应用于早期肺部小结节或者团块影患者的辅助诊断、手术后复发监测和晚期患者化疗疗效评估。首先，增加检出灵敏性的同时也增加了基因杂音的干扰，从而导致了假阳性的增加。

其次，目前的研究尚未明确EGFR-TKIs治疗过程中敏感和耐药基因的动态变化规律。直至1983年，人类才发现了能够捕获CTC的磁珠。